Czy BPH i nadciśnienie to współistniejące wyzwania?
Verapamil wykazuje działanie antagonistyczne na receptory α1-adrenergiczne w ludzkiej prostacie – potencjał w terapii BPH
Łagodny przerost prostaty (BPH) i nadciśnienie tętnicze należą do najczęstszych chorób przewlekłych u mężczyzn, wykazując zależną od wieku częstość występowania. Około 50% mężczyzn w wieku 50-59 lat i 90% w dziewiątej dekadzie życia wykazuje histologicznie potwierdzony BPH, czemu towarzyszą problemy z oddawaniem moczu u 15% mężczyzn w szóstej i do 40% w ósmej dekadzie życia. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 37% mężczyzn w wieku 40-59 lat, 59% mężczyzn powyżej 59 roku życia i 63% mężczyzn powyżej 65 roku życia. Obie choroby stanowią zatem powszechne współistniejące schorzenia u osób starszych, gdzie wielolekowe schematy terapeutyczne są częstym problemem, który będzie narastał wraz z postępującymi zmianami demograficznymi. Dla przykładu, 42% osób powyżej 65 roku życia w Niemczech przyjmuje co najmniej 5 przepisanych leków, nie uwzględniając leków nieprzepisanych. Problemy wynikające z polipragmazji obejmują sumowanie się działań niepożądanych, słabe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych oraz hospitalizacje.
Jak działają α1-blokery i co z niepożądanymi efektami?
Pierwszą linią leczenia farmakologicznego objawów ze strony dolnych dróg moczowych sugerujących BPH są antagoniści receptorów α1-adrenergicznych (“α1-blokery”). Działania niepożądane mogą dotyczyć układu sercowo-naczyniowego, wynikając z hamowania skurczu naczyń, i obejmują niedociśnienie ortostatyczne oraz zawroty głowy. Działania niepożądane α1-blokerów mogą nakładać się z działaniami niepożądanymi innych leków w schematach wielolekowych. Częstość występowania niedociśnienia wywołanego α1-blokerami w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych jest najwyższa u pacjentów z chorobami współistniejącymi układu sercowo-naczyniowego i/lub stosujących jednocześnie leki kardiologiczne. Nawet w przypadku tamsulosyny, α1-blokera o zoptymalizowanej selektywności podtypowej i niewielkich działaniach niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego w monoterapii, ryzyko działań niepożądanych wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu innych leków blokujących receptory α1, w tym antagonisty kanału wapniowego – werapamilu. U osób starszych, gdzie polipragmazja jest powszechna i które są najbardziej dotknięte BPH, działania niepożądane α1-blokerów w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych lub nadciśnienia tętniczego mogą wiązać się z niewielkim, ale istotnym ryzykiem upadków i złamań.
Skurcz mięśni gładkich w przerostowej prostacie jest podejrzewanym, centralnym czynnikiem w etiologii objawów ze strony dolnych dróg moczowych i jest indukowany przez aktywację receptorów α1A-adrenergicznych. Objawy ze strony dolnych dróg moczowych w BPH są powszechnie wyjaśniane przez niedrożność cewki moczowej, napędzaną zwiększonym napięciem mięśni gładkich prostaty i powiększeniem prostaty. Poprawa objawów przez α1-blokery wynika z hamowania skurczów α1-adrenergicznych w prostacie, podczas gdy antagonizm naczyniowych receptorów α1-adrenergicznych odpowiada za działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Kluczowe informacje o BPH i nadciśnieniu:
- BPH dotyka około 50% mężczyzn w wieku 50-59 lat i 90% w wieku 80-89 lat
- Nadciśnienie występuje u 37% mężczyzn w wieku 40-59 lat i 63% powyżej 65 roku życia
- 42% osób powyżej 65 roku życia przyjmuje co najmniej 5 przepisanych leków
- Obie choroby często współwystępują u starszych pacjentów, co prowadzi do problemów związanych z polipragmazją
Czy werapamil może rozszerzyć możliwości terapeutyczne w BPH?
Badacze postawili hipotezę, że werapamil, jako antagonista kanałów wapniowych zależnych od napięcia (CaV), może wykazywać działanie antagonistyczne wobec receptorów α1-adrenergicznych w prostacie. Mogłoby to potencjalnie umożliwić jednoczesne leczenie objawów ze strony dolnych dróg moczowych i nadciśnienia tętniczego, zmniejszając liczbę stosowanych leków. W celu weryfikacji tej hipotezy przeprowadzono serię eksperymentów na tkankach prostaty pozyskanych od pacjentów poddanych radykalnej prostatektomii z powodu raka prostaty.
W badaniu wykorzystano technikę łaźni narządowej do oceny wpływu werapamilu w różnych stężeniach (10 nM, 100 nM, 1 μM i 10 μM) na skurcze tkanki prostaty wywołane przez agonistów receptorów α1-adrenergicznych (fenylefryna, metoksamina, noradrenalina) oraz przez stymulację elektryczną pola (EFS). Dodatkowo zbadano wpływ werapamilu na skurcze wywołane przez agonistów nieadrenergicznych (U46619 – agonista receptora tromboksanu A2 i endotelina-1).
Wyniki wykazały, że werapamil powoduje zależne od stężenia hamowanie skurczów tkanki prostaty wywołanych przez agonistów receptorów α1-adrenergicznych. W przypadku fenylefryny, werapamil w stężeniu 10 nM nie wpływał istotnie na skurcze, natomiast w stężeniach 100 nM, 1 μM i 10 μM powodował zależne od stężenia zmniejszenie maksymalnych skurczów (wartości Emax) i zwiększenie wartości EC50 dla fenylefryny. Podobne efekty zaobserwowano dla metoksaminy i noradrenaliny. Werapamil hamował również skurcze wywołane przez stymulację elektryczną pola, przy czym efekt był największy przy stężeniu 10 μM.
Na podstawie przesunięcia krzywych dawka-odpowiedź dla agonistów receptorów α1-adrenergicznych obliczono pozorne wartości pA2 dla werapamilu, które wynosiły od 5,83 do 7,46 (odpowiadające stężeniom 37 nM – 1,49 μM). Wartości te są zgodne z wcześniej zgłaszanymi wartościami powinowactwa werapamilu do receptorów α1-adrenergicznych w różnych tkankach i gatunkach.
Werapamil w terapii BPH – najważniejsze wnioski:
- Wykazuje działanie antagonistyczne wobec receptorów α1-adrenergicznych w prostacie
- Efektywne stężenia terapeutyczne są osiągalne przy dawkach 240-480 mg/dobę
- Może potencjalnie zastąpić α1-blokery w leczeniu BPH i nadciśnienia
- Przeciwwskazane jest łączenie z α1-blokerami ze względu na ryzyko nasilonych działań niepożądanych
- Wymaga dalszych badań klinicznych i ostrożnego doboru pacjentów ze względu na działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy
Jak przekładają się wyniki eksperymentów na praktykę kliniczną?
Werapamil jest antagonistą kanałów wapniowych zależnych od napięcia (CaV), hamującym CaV1.2 z wartościami IC50 od 0,3 do 5 μM i CaV1.1 z wartościami IC50 około 10 μM. Stosowany klinicznie lek stanowi racemat, zawierający enancjomery D i L. Powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych może różnić się w zależności od podtypu, modelu i enancjomerów. Wcześniejsze badania wykazały, że werapamil wypiera (3H)-prazosynę z powinowactwem 660 nM w preparatach błonowych z aorty świńskiej, 620 nM dla racematu, 280 nM dla enancjomeru L i 1,67 μM dla enancjomeru D w preparatach błonowych z miocytów sercowych świnki morskiej, 600 nM w błonach serca szczura, 600 nM w lewej komorze szczura, 2 μM w korze nerkowej szczura i 1 μM w błonach komórkowych BC3H-1.
Co istotne, maksymalne stężenia werapamilu w osoczu po podaniu doustnym dawki 120 mg wynoszą około 220 nM, natomiast przy przewlekłym leczeniu dawkami 240-480 mg/dobę mogą osiągać wartości 880 nM (przy 4 x 120 mg/dobę) lub 1,9 μM (przy 2 dawkach po 240 mg dziennie). Oznacza to, że szacowane wartości pA2 oraz większość wcześniej zgłaszanych wartości powinowactwa dla receptorów α1-adrenergicznych mieszczą się w zakresie możliwych stężeń w osoczu. Efekty na skurcze i wartości EC50 skurczów α1-adrenergicznych w przeprowadzonych eksperymentach były nadal ograniczone, ale wyraźne przy użyciu werapamilu w stężeniu 1 μM i stały się znaczące przy stężeniu 10 μM.
Jakie ryzyko niesie stosowanie werapamilu u pacjentów?
Wyniki badania sugerują, że werapamil może potencjalnie wpływać na objawy ze strony dolnych dróg moczowych in vivo, jednak efekty takie wymagałyby maksymalnych dawek do 480 mg/dobę, a efekty hamujące obserwowane przy stężeniu 10 μM w badaniu nie wystąpiłyby nawet przy maksymalnych dostępnych dawkach stosowanych klinicznie.
Chociaż α1-blokery są zalecane i rutynowo stosowane w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych w BPH, ich stosowanie może być ograniczone przez działania niepożądane, szczególnie u osób starszych, które są najbardziej dotknięte objawami ze strony dolnych dróg moczowych. Po pierwsze, działania niepożądane α1-blokerów mogą nakładać się z działaniami niepożądanymi innych leków, co staje się najbardziej problematyczne w schematach wielolekowych, które są powszechne u pacjentów w podeszłym wieku. Po drugie, najczęstsze działania niepożądane α1-blokerów obejmują niedociśnienie ortostatyczne i zawroty głowy, z towarzyszącą tendencją do upadków i złamań, dla których ryzyko jest już zwiększone bez α1-blokerów u starszych pacjentów.
Należy jednak zauważyć, że stosowanie werapamilu u pacjentów z BPH podlega ograniczeniom i wymaga dalszych badań. Poza mięśniami gładkimi naczyń, werapamil działa na kanały wapniowe w mięśniu sercowym, gdzie może powodować bradykardię i działanie inotropowe ujemne, wśród innych efektów ogólnoustrojowych. W rzeczywistości wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego zalecają lub preferują dihydropirydynowe antagonisty kanałów wapniowych, ale nie niedihydropirydynowe, takie jak werapamil. Ze względu na swoje działanie na serce, werapamil jest obecnie stosowany w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego innych niż nadciśnienie tętniczego, w tym w częstoskurczu nadkomorowym czy dławicy piersiowej.
Czy objawy dolnych dróg moczowych nasilają ryzyko upadków?
Antagoniści kanałów wapniowych są ogólnie podejrzewani o wywoływanie objawów ze strony dolnych dróg moczowych i zatrzymania moczu, ale dowody są w rzeczywistości słabe i brakuje ich dla werapamilu. Chociaż leki, które hamują skurcze zarówno wypieracza, jak i prostaty, mogą powodować zatrzymanie moczu w BPH, terapie skojarzone są również rutynowo stosowane do jednoczesnego leczenia objawów ze strony dolnych dróg moczowych i pęcherza nadreaktywnego. Przy stężeniu 1 μM, werapamil całkowicie hamował skurcze indukowane potasem i zmniejszał o połowę skurcze indukowane karbacholem w izolowanych tkankach ludzkiego wypieracza. U pacjentów z nadreaktywnością pęcherza, choć nie u pacjentów z niestabilnością wypieracza, dopęcherzowe podanie roztworów z 30 μM werapamilu zwiększało pojemność pęcherza. Jednak to stężenie jest poza zakresem fizjologicznym, podczas gdy niższe stężenia nie były stosowane.
Użytkownicy antagonistów kanałów wapniowych, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, wykazywali wyższe wyniki w międzynarodowej skali objawów prostaty w porównaniu do osób niestosujących tych leków. Podobnie, średni wynik w międzynarodowej skali objawów prostaty u pacjentów płci męskiej wzrósł z 3,1 punktu przed rozpoczęciem leczenia do 9,8 po rozpoczęciu leczenia antagonistami kanałów wapniowych z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. Jednak tylko 2 z 85 pacjentów lub 2 z 38 pacjentów w grupach leczonych stosowało werapamil, więc szczegółowe wnioski nie są możliwe. Żadne z tych dwóch badań nie zgłaszało zatrzymania moczu podczas leczenia antagonistami kanałów wapniowych.
Próby zmniejszenia działań niepożądanych w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych za pomocą α1-blokerów doprowadziły do wprowadzenia tamsulosyny i silodosyny. Ich powinowactwo zostało zoptymalizowane dla receptorów α1A, podczas gdy efekty sercowo-naczyniowe mogą obejmować również receptory α1B i/lub α1D. Dostępne antagonisty do leczenia objawów ze strony dolnych dróg moczowych obejmują związki nieselektywne podtypowo (alfuzosyna, doksazosyna i terazosyna), tamsulosynę o zmniejszonym powinowactwie do receptorów α1B oraz wysoce selektywną dla receptorów α1A silodosynę. Częstość występowania niedociśnienia jest rzeczywiście zmniejszona przy stosowaniu samej tamsulosyny, ale częstość występowania działań niepożądanych (w tym sercowo-naczyniowych) znacznie wzrasta przy niezamierzonym lub błędnym jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami blokującymi receptory α1, w tym werapamilem lub innymi α1-blokerami.
Przynajmniej u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat), ryzyko upadku i złamania jest zwiększone przy stosowaniu α1-blokerów ogólnie, a nawet nieznacznie przy stosowaniu tamsulosyny i silodosyny, pomimo ich zoptymalizowanej selektywności podtypowej. Podczas gdy tendencja do upadków może nie być istotna u młodszych pacjentów, działania niepożądane α1-blokerów mogą przyczyniać się do wysokich wskaźników przerwania leczenia objawów ze strony dolnych dróg moczowych, ostatecznie prowadząc do progresji i powikłań.
Ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego jest kumulacyjne w schematach wielolekowych. Powszechnie przepisywane leki potencjalnie powodujące niedociśnienie ortostatyczne to inhibitory konwertazy angiotensyny, antagonisty kanałów wapniowych, β-blokery, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i α1-blokery. U mężczyzn w wieku ≥70 lat, kombinacje leków przeciwnadciśnieniowych (β-bloker, inhibitor konwertazy angiotensyny i antagonisty kanałów wapniowych) z α1-blokerami należą do najczęściej przepisywanych klastrów wielolekowych. U mężczyzn w wieku 50-69 lat, najczęściej przepisywane klastry leków to kombinacje leków przeciwnadciśnieniowych (antagonisty receptora angiotensyny, β-blokery, inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonisty kanałów wapniowych) z lekami przeciwdepresyjnymi (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).
Co mówią doświadczenia przedkliniczne o werapamilu?
W szczurach z chirurgicznie indukowaną, częściową niedrożnością cewki moczowej, dożylnie podawany werapamil zmniejszał oddawanie moczu i zwiększał ciśnienie potrzebne do zainicjowania oddawania moczu. Te odkrycia raczej odzwierciedlają wpływ na funkcję pęcherza niż prostaty lub na objawy magazynowania niż na objawy oddawania moczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie Cav1.2 w wypieraczu. Hamowanie Cav1.2 mogło przyczynić się również do zmniejszenia maksymalnych skurczów w przeprowadzonych eksperymentach, oprócz antagonizmu receptorów α1-adrenergicznych.
Podczas gdy przesunięcia i wzrosty wartości EC50 dla agonistów α1 przez werapamil były oczywiste i wskazują na antagonizm receptorów α1A, równoległe zmniejszenia maksymalnych skurczów (odzwierciedlone przez zmniejszenia wartości Emax) stały się również widoczne, szczególnie w seriach używających 10 μM. Hamowanie skurczów indukowanych EFS było już silne przy stężeniu 1 μM. Najpóźniej przy stężeniu 10 μM, które praktycznie całkowicie hamowało skurcze indukowane EFS, osiągnięto wielkości efektu, które wcześniej obserwowano przy tamsulosynie lub silodosynie w tych samych warunkach.
Powinowactwo werapamilu jest prawdopodobnie najwyższe dla kanałów wapniowych (CaV1.1). W przeciwieństwie do jego efektów off-target na receptory α1-adrenergiczne, tylko kilka badań pozwoliło na wyciągnięcie wniosków dotyczących możliwego wiązania do receptorów α2-adrenergicznych. Dwa badania sugerowały silne hamowanie, tj. silne zmniejszenie Emax skurczów indukowanych agonistami receptorów α2-adrenergicznych pierścieni aorty szczura przez werapamil w stężeniu 10 μM.
W podsumowaniu, badanie wykazało, że werapamil działa jako antagonista receptorów α1-adrenergicznych w ludzkiej prostacie, hamując skurcze tkanki prostaty wywołane przez agonistów tych receptorów. Efekt ten jest zależny od stężenia i występuje w zakresie stężeń, które mogą być osiągane w osoczu po podaniu maksymalnych dawek klinicznych. Wyniki sugerują, że werapamil mógłby potencjalnie być stosowany do jednoczesnego leczenia nadciśnienia tętniczego i objawów ze strony dolnych dróg moczowych u pacjentów z BPH, zmniejszając w ten sposób liczbę stosowanych leków. Jednak ze względu na działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i przeciwwskazania u osób starszych, zastosowanie werapamilu w BPH wymaga dalszych badań klinicznych i ostrożnego doboru pacjentów. Obecne wyniki sugerują, że jednoczesne stosowanie werapamilu (np. jako leku przeciwnadciśnieniowego) z α1-blokery powinno być unikane, ale werapamil mógłby nawet zastąpić α1-blokery w celu zmniejszenia polipragmazji i może być stosowany do jednoczesnego leczenia nadciśnienia tętniczego i objawów ze strony dolnych dróg moczowych.
Podsumowanie
Przeprowadzone badania wykazały, że werapamil wykazuje działanie antagonistyczne wobec receptorów α1-adrenergicznych w prostacie, skutecznie hamując skurcze tkanki gruczołu wywołane przez agonistów tych receptorów. Efekt ten jest zależny od stężenia i występuje w zakresie stężeń osiągalnych w osoczu po podaniu maksymalnych dawek klinicznych. Wyniki wskazują na potencjalne zastosowanie werapamilu w jednoczesnym leczeniu nadciśnienia tętniczego i objawów ze strony dolnych dróg moczowych u pacjentów z BPH, co mogłoby zredukować liczbę przyjmowanych leków. Jednak ze względu na działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, szczególnie u osób starszych, konieczne są dalsze badania kliniczne i staranna selekcja pacjentów. Należy unikać jednoczesnego stosowania werapamilu z α1-blokerami, natomiast lek ten mógłby potencjalnie zastąpić α1-blokery w celu zmniejszenia polipragmazji.
