Werapamil bezpieczny w niewydolności serca – przełomowe badanie

Czy werapamil stanowi bezpieczną alternatywę w migotaniu przedsionków?

Werapamil dożylny w leczeniu migotania przedsionków – bezpieczny nawet przy niewydolności serca?

Migotanie przedsionków (AF) z szybką odpowiedzią komorową często komplikuje przebieg ostrej niewydolności serca (AHF), tworząc mechanizm błędnego koła, który pogarsza stan pacjenta. Dotychczasowe wytyczne kliniczne wskazują, że stosowanie niedwuhydropirydynowych blokerów kanałów wapniowych (CCB), takich jak werapamil, jest przeciwwskazane (klasa III) u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Zamiast tego zaleca się beta-blokery, digoksynę lub amiodaron. Jednak czy rzeczywiście blokery kanałów wapniowych są niebezpieczne dla wszystkich pacjentów z niewydolnością serca? Badacze z Japonii postanowili zweryfikować to założenie.

Jakie są wyniki badania klinicznego?

Zespół naukowców z Kochi Medical School Hospital przeprowadził retrospektywne badanie obejmujące 223 pacjentów, którzy otrzymali dożylnie werapamil z powodu migotania przedsionków. Celem było ocena skuteczności i bezpieczeństwa tego leku w praktyce klinicznej, także u chorych z niewydolnością serca. Badanie wykazało, że werapamil skutecznie obniżał częstość akcji serca z mediany 145 uderzeń na minutę do 95 uderzeń na minutę (p<0,001), przy jednoczesnym niewielkim spadku ciśnienia skurczowego ze 117 mmHg do 110 mmHg (p<0,001).

Co szczególnie istotne, zarówno pacjenci z niewydolnością serca (31,8% badanej grupy), jak i bez niej wykazywali podobną odpowiedź hemodynamiczną na podanie werapamilu. Wśród badanych, 30 pacjentów (13,4%) miało frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej 50%, a 9 pacjentów (4,1%) poniżej 40%. Analiza bezpieczeństwa nie wykazała istotnych różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych między pacjentami z zachowaną, nieznacznie obniżoną czy znacznie obniżoną frakcją wyrzutową.

Badana populacja składała się głównie z osób starszych – mediana wieku wynosiła 75,9 lat, a 54,3% stanowili mężczyźni. Wszyscy pacjenci byli pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Warto zauważyć, że większość przypadków (57,8%) stanowiły przyjęcia z powodów kardiologicznych, ale znaczący odsetek (24,2%) stanowili pacjenci onkologiczni. Średnia dawka podawanego werapamilu wynosiła 5,2±1,6 mg.

Zdarzenia niepożądane wystąpiły u 37 pacjentów (16,6%), najczęściej w postaci hipotonii (sBP<90 mmHg) u 28 chorych (13,6%). “Nasze wyniki sugerują, że dożylne podanie werapamilu jest skuteczną metodą kontroli częstości akcji serca u pacjentów z migotaniem przedsionków, nawet przy współistniejącej niewydolności serca” – piszą autorzy badania. Co ważne, wszystkie przypadki hipotonii ustąpiły po podaniu płynów lub leków wazoaktywnych.

W okresie obserwacji odnotowano 11 zgonów (4,9%), z czego 3 (1,3%) były zgonami z przyczyn sercowo-naczyniowych (z powodu niewydolności serca). Należy podkreślić, że wszyscy pacjenci, którzy zmarli z powodu niewydolności serca, mieli współistniejące ciężkie choroby, takie jak ciężkie infekcje lub terminalny etap choroby nowotworowej, natomiast mieli zachowaną frakcję wyrzutową lewej komory. Bradyarytmie wystąpiły tylko u 2 pacjentów (1%), a hipoksja u 3 chorych (1,3%) – w tych ostatnich przypadkach przyczyną były zapalenie płuc lub wysięk nowotworowy, a nie zaostrzenie niewydolności serca.

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że niezależnymi czynnikami predykcyjnymi zdarzeń niepożądanych były: niskie ciśnienie skurczowe przed podaniem leku (poniżej 106 mmHg) oraz niski poziom hemoglobiny (poniżej 10,8 g/dl). Co zaskakujące, ani LVEF, ani poziom BNP nie były związane z większym ryzykiem powikłań. Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane, charakteryzowali się niższą masą ciała, niższym BMI, niższym ciśnieniem krwi, mniejszym wymiarem lewej komory, niższym poziomem hemoglobiny oraz wyższymi wartościami BUN i kreatyniny w porównaniu do pacjentów bez zdarzeń niepożądanych.

Jak działa werapamil przy migotaniu przedsionków?

Dlaczego werapamil, pomimo swojego potencjalnie negatywnego działania inotropowego, może być korzystny u pacjentów z niewydolnością serca i migotaniem przedsionków? Badacze tłumaczą to złożonym mechanizmem działania leku. “Werapamil wywołuje złożone współdziałanie jednoczesnych zmian w obciążeniu wstępnym, obciążeniu następczym, kurczliwości i częstości akcji serca; w związku z tym wewnętrzne działanie depresyjne werapamilu jest prawie całkowicie równoważone przez jego silne właściwości rozszerzające naczynia” – wyjaśniają autorzy.

Kontrola częstości akcji serca może być ważniejsza dla poprawy hemodynamiki niż potencjalne pogorszenie funkcji skurczowej. Werapamil dodatkowo zmniejsza opór naczyń obwodowych i obciążenie następcze lewej komory, co może korzystnie wpływać na pacjentów z niewydolnością serca, pod warunkiem uważnego monitorowania ciśnienia tętniczego.

Jak werapamil wypada na tle innych blokerów?

Interesujące jest również porównanie potencjału inotropowo-negatywnego różnych blokerów kanału wapniowego. Badanie Böhma i współpracowników na modelu in vitro mięśnia brodawkowatego wykazało, że kolejność potencjału wywoływania negatywnego inotropizmu była następująca: nifedypina ≥ werapamil > diltiazem > nitrendypina ≥ isradypina. Sugeruje to, że jeśli werapamil jest bezpieczny dla pacjentów z niewydolnością serca, to diltiazem również może być bezpieczną opcją.

Warto zauważyć, że dożylna postać werapamilu ma stosunkowo krótki okres półtrwania (t₁/₂α: 1,0±0,2 min, t₁/₂β: 32,3±13,8 min), co oznacza, że ewentualna hipotensja czy bradykardia mają zwykle charakter przejściowy. Czy wobec tego należałoby zrewidować wytyczne, które całkowicie przeciwwskazują stosowanie CCB u pacjentów z HFrEF?

Czy wyniki badań zmieniają wytyczne?

Autorzy badania sugerują, że tak, szczególnie w kontekście krótkotrwałej terapii w fazie ostrej. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężką dysfunkcją skurczową lewej komory (np. LVEF<30-35%), znaczącą wadą zastawkową, hipotensją, ciężką niedokrwistością lub w stanach krytycznych.

Praktycznym aspektem stosowania werapamilu, szczególnie w mniejszych ośrodkach, jest jego powszechna dostępność. Jak zauważają badacze, w prefekturze Kochi w Japonii tylko 21 z 131 szpitali miało dostęp do dożylnego beta-blokera (landiololu), a 16 do amiodaronu, podczas gdy 83 szpitale dysponowały werapamilem. Lek ten jest tani i łatwy w użyciu, gdyż może być podawany w bolusie dożylnym w ciągu 2 minut bez potrzeby stosowania pompy infuzyjnej.

Warto również zastanowić się, dlaczego lekarze w badaniu preferowali werapamil zamiast terapii zalecanych w wytycznych. Choć retrospektywny charakter badania uniemożliwia pełną ocenę, autorzy sugerują kilka możliwych czynników. Współistniejące schorzenia, takie jak dysfunkcja nerek, astma oskrzelowa czy śródmiąższowe zapalenie płuc, mogły ograniczać stosowanie alternatywnych leków. Dodatkowo, w Japonii dożylny amiodaron nie jest stosowany do kontroli częstości rytmu w migotaniu przedsionków, a doustny amiodaron ma opóźniony początek działania. Szybki efekt i łatwość podawania werapamilu mogły czynić go preferowaną opcją. Nie można też wykluczyć, że niektórzy lekarze, szczególnie nie-kardiolodzy, mogli nie być świadomi aktualnych wytycznych lub wybierali werapamil ze względu na znajomość tego leku.

Czy werapamil może być pierwszym wyborem w praktyce klinicznej?

Czy werapamil mógłby stać się opcją terapeutyczną pierwszego wyboru u wybranych pacjentów z migotaniem przedsionków i niewydolnością serca? Badanie ma pewne ograniczenia – jest retrospektywne, przeprowadzone w jednym ośrodku, z relatywnie małą liczbą pacjentów z HFrEF. Dodatkowo, dawkowanie, protokół podawania werapamilu i dodatkowe leki były ustalane według uznania lekarza, co mogło wpłynąć na wyniki. Ocena zaostrzenia niewydolności serca była również dokonywana przez lekarza na podstawie objawów i badań klinicznych, bez użycia cewnika tętniczego płucnego, co stanowi kolejne ograniczenie metodologiczne.

Autorzy podkreślają, że potrzebne są dalsze, prospektywne, randomizowane badania, aby potwierdzić te obiecujące wyniki. Niemniej jednak, dotychczasowe dane sugerują, że dożylne podanie werapamilu może być skuteczną i bezpieczną opcją kontroli częstości akcji serca u większości pacjentów z migotaniem przedsionków, także tych z niewydolnością serca. Może to otworzyć nowe możliwości terapeutyczne, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, które ograniczają stosowanie beta-blokerów, digoksyny czy amiodaronu.

Jakie wnioski dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim, że werapamil można rozważyć jako opcję terapeutyczną u pacjentów z migotaniem przedsionków i niewydolnością serca, szczególnie gdy inne leki są przeciwwskazane lub niedostępne. Należy jednak dokładnie monitorować parametry hemodynamiczne i zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niskim ciśnieniem skurczowym przed leczeniem (<106 mmHg) oraz niskim poziomem hemoglobiny (<10,8 g/dl). Zalecane jest również stosowanie stopniowego podawania leku w dawkach 1 mg co około minutę, z ciągłym monitorowaniem parametrów życiowych pacjenta.

Podsumowanie

Badanie japońskich naukowców z Kochi Medical School Hospital podważa dotychczasowe założenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania werapamilu u pacjentów z niewydolnością serca i migotaniem przedsionków. Retrospektywna analiza obejmująca 223 pacjentów wykazała, że dożylne podanie werapamilu skutecznie obniżało częstość akcji serca z mediany 145 do 95 uderzeń na minutę, przy jedynie niewielkim spadku ciśnienia skurczowego. Co istotne, pacjenci z niewydolnością serca wykazywali podobną odpowiedź hemodynamiczną jak osoby bez tej choroby, a zdarzenia niepożądane wystąpiły u 16,6 procent badanych, najczęściej w postaci przejściowej hipotonii. Analiza wieloczynnikowa ujawniła, że niezależnymi czynnikami ryzyka powikłań były niskie ciśnienie skurczowe przed podaniem leku oraz niski poziom hemoglobiny, podczas gdy frakcja wyrzutowa lewej komory nie wpływała na bezpieczeństwo terapii. Autorzy sugerują, że korzystne działanie werapamilu wynika ze złożonego mechanizmu, w którym kontrola częstości akcji serca i rozszerzenie naczyń obwodowych równoważą potencjalne negatywne działanie inotropowe. Badacze postulują rewizję aktualnych wytycznych klinicznych, które całkowicie przeciwwskazują stosowanie blokerów kanałów wapniowych u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową, szczególnie w kontekście krótkotrwałej terapii w fazie ostrej, podkreślając jednocześnie potrzebę zachowania ostrożności u pacjentów z ciężką dysfunkcją skurczową, hipotensją lub niedokrwistością oraz konieczność przeprowadzenia prospektywnych badań randomizowanych dla potwierdzenia tych obiecujących wyników.