Verapamil w ochronie komórek β trzustki – nowe dane z badań

Nowy potencjał verapamilu w ochronie komórek β?

Nowe badania rzucają światło na potencjał verapamilu w ochronie komórek β trzustki przed stresem diabetogennym, oferując obiecującą perspektywę dla pacjentów z cukrzycą. Naukowcy odkryli, że ten powszechnie stosowany lek przeciwnadciśnieniowy nie tylko chroni komórki β przed śmiercią, ale również wspiera ich proliferację i poprawia funkcje mitochondrialne w warunkach stresu metabolicznego.

Cukrzyca, zarówno typu 1 jak i typu 2, charakteryzuje się postępującą utratą funkcjonalnej masy komórek β. Cukrzyca typu 2 (T2D) jest spowodowana insulinoopornością i postępującą dysfunkcją komórek β, natomiast cukrzyca typu 1 (T1D) powstaje w wyniku autoimmunologicznego niszczenia komórek β trzustki, prowadząc do niedoboru insuliny. Pomimo znacznego postępu w kierunku zastępowania i ochrony komórek β, kilka podstawowych komplikacji uniemożliwia translację. Uszkodzenia immunologiczne i przewlekłe odrzucenie pozostają głównymi barierami po przeszczepieniu wysp trzustkowych, co skutkuje znaczną utratą funkcji przeszczepu w czasie.

Obecne terapie, w tym insulina i leki inkretynowe, mają istotne ograniczenia – wiążą się z ryzykiem hipoglikemii, wysokimi kosztami i zazwyczaj nie zapobiegają utracie komórek β. Repurposing istniejących leków, takich jak verapamil, stanowi obiecującą strategię terapeutyczną, która może wpływać na podstawową przyczynę choroby.

Jakie dowody wspierają ochronny efekt verapamilu?

Verapamil, początkowo stosowany w leczeniu nadciśnienia i dławicy piersiowej, wykazał nieoczekiwane korzyści w kontrolowaniu cukrzycy u ludzi (badanie Verapamil Infarction Trial II-DAVIT II, 1990). Późniejsze badania ujawniły, że wstępne leczenie verapamilem komórek β u gryzoni zapobiega uszkodzeniom wywołanym przez toksyny, zachowuje wydzielanie insuliny i zmniejsza hiperglikemię.

W badaniach przeprowadzonych na linii komórkowej MIN6 oraz modelu zebrafisza, naukowcy wykazali wielokierunkowe działanie ochronne verapamilu. “Nasze wyniki pokazują, że verapamil może być wartościową strategią prewencyjną lub terapeutyczną w cukrzycy, działając poprzez ochronę komórek β przed stresem komórkowym, dysfunkcją mitochondrialną i śmiercią komórkową” – piszą autorzy badania.

W warunkach wysokiego stężenia glukozy (25,2 mM), verapamil w stężeniach poniżej 50 μM utrzymywał przeżywalność komórek β powyżej 85% w porównaniu do komórek nieleczonych. Co więcej, lek zwiększał ekspresję markerów proliferacji, w tym cholecystokininy (CCK) i PCNA, oraz wpływał na cykl komórkowy, zwiększając odsetek komórek w fazie G2/M, co wskazuje na potencjalne działanie promujące proliferację.

Co mówią badania na modelach komórkowych?

Szczególnie interesujące okazały się wyniki badań z wykorzystaniem diabetogennych stresorów, takich jak streptozotocyna (STZ) i mieszanina cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1β, IFN-γ). Pretreatment verapamilem skutkował 2,5-3,5-krotnym zwiększeniem przeżywalności komórek narażonych na STZ, a podobne efekty zaobserwowano przy jednoczesnym podawaniu leku ze stresorami. Czy te wyniki mogą przełożyć się na opóźnienie progresji cukrzycy u pacjentów? Badacze sugerują, że wczesna interwencja z zastosowaniem verapamilu może przynieść najlepsze rezultaty.

Mechanizm działania verapamilu wykracza poza jego pierwotną funkcję jako bloker kanałów wapniowych typu L. Badania wykazały, że lek podwyższa poziom CCK, hormonu inkretynowego, który chroni komórki β przed apoptozą wywołaną przez czynniki diabetogenne. Ponadto, verapamil moduluje ekspresję białka oddziałującego z tioredoksyną (TXNIP), którego obniżenie zmniejsza stres oksydacyjny i hamuje aktywację inflammasomu, zapobiegając śmierci komórek β.

Najnowsze profilowanie proteomiczne i transkryptomiczne ujawniło zdolność verapamilu do modyfikowania proliferacji komórek β, homeostazy redoks i sygnalizacji antyapoptotycznej. Badacze wykazali, że verapamil podwyższa poziom cholecystokininy (CCK), hormonu peptydowego produkowanego głównie przez komórki enteroendokrynne w jelicie cienkim i w mniejszym stopniu przez neurony w mózgu. CCK jest znana z regulacji trawienia i apetytu oraz promowania uczucia sytości. Dodatkowo, CCK zwiększa masę komórek β i zapobiega procesowi zaprogramowanej śmierci komórkowej znanej jako apoptoza. Verapamil zmniejsza również kanały anionowe zależne od napięcia (VDAC1/2), kluczowe składniki funkcji mitochondrialnej. Co więcej, aktywuje on kinazę białkową IV zależną od wapnia/kalmoduliny (CaMK4) oraz sygnalizację Wnt4, które pośredniczą w proliferacji komórek β i wykrywaniu glukozy.

Czy verapamil poprawia funkcje mitochondrialne?

Odkrycie pozytywnego wpływu verapamilu na funkcje mitochondrialne stanowi kolejny aspekt jego potencjału terapeutycznego. Analiza metaboliczna wykazała, że lek znacząco zwiększa podstawowe i maksymalne oddychanie komórkowe oraz chroni mitochondria przed uszkodzeniami wywołanymi przez czynniki diabetogenne. Jakie znaczenie ma to odkrycie dla praktyki klinicznej? Biorąc pod uwagę, że komórki β są wysoce zależne od metabolizmu mitochondrialnego w procesie sprzęgania wykrywania glukozy z uwalnianiem insuliny, przywrócenie ich funkcji metabolicznej może być kluczowe dla zapobiegania progresji cukrzycy.

Badania in vivo na modelu zebrafisza dodatkowo potwierdziły ochronne działanie verapamilu. W transgenicznym modelu Ins:NfsB-mCherry, zarówno pretreatment, post-treatment, jak i ko-treatment verapamilem łagodziły cytotoksyczny efekt metronidazolu (MTZ) na komórki β trzustki, co sugeruje, że lek może promować przeżywalność komórek i proliferację w obecności czynników cytotoksycznych. W porównaniu do larw traktowanych tylko MTZ, pretreatment verapamilem wykazał znacząco wyższą intensywność fluorescencji. Podobnie, post-treatment verapamilem również łagodził intensywność fluorescencji w sposób istotny statystycznie. Co godne uwagi, jednoczesne podawanie verapamilu i MTZ łagodziło cytotoksyczny efekt MTZ. Te obserwacje wskazują nie tylko, że verapamil promuje żywotność i proliferację komórek w obecności cytotoksycznego efektu MTZ, ale także neutralizuje i zmniejsza niekorzystny wpływ MTZ na komórki β trzustki u larw zebrafisza.

Jak potwierdzają to badania kliniczne?

Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami klinicznymi. W próbie klinicznej przeprowadzonej przez Ovalle i współpracowników wykazano, że doustne podawanie verapamilu pacjentom z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 1 utrzymywało sekrecję insuliny przez co najmniej rok. “Badania follow-up potwierdziły, że verapamil obniżał poziom TXNIP i markerów zapalnych, odzwierciedlając wcześniejsze wyniki uzyskane u myszy” – podkreślają autorzy.

Skuteczność verapamilu w utrzymywaniu funkcji komórek β została potwierdzona przez badania kliniczne. Leczenie verapamilem zmniejszyło zapotrzebowanie na insulinę, opóźniło utratę komórek β i utrzymało poziom peptydu C u dorosłych z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 1. Verapamil zachował wydzielanie peptydu C u pediatrycznych pacjentów z T1D bez poważnych skutków ubocznych. Lek zmniejszył stężenie glukozy w osoczu na czczo i poprawił tolerancję glukozy u osób z cukrzycą typu 2. Badania pokazują, że poprawia on również wrażliwość na insulinę i obniża produkcję glukozy w wątrobie. Zdolność verapamilu do zmniejszania ryzyka rozwoju cukrzycy w młodym wieku została dodatkowo potwierdzona przez duże badania kohortowe, takie jak badanie INVEST.

Jakie dodatkowe korzyści kliniczne oferuje verapamil?

Bezpieczeństwo, przystępność cenowa i wielokierunkowe mechanizmy ochronne verapamilu, takie jak regulacja wapnia, wsparcie mitochondrialne, działanie przeciwzapalne i zwiększenie odporności komórek, czynią go silnym kandydatem do terapii cukrzycy. Lek może być szczególnie wartościowy w warunkach ograniczonych zasobów lub jako dodatek do obecnych metod leczenia.

Korzyści verapamilu w T1D mogą zostać zwiększone poprzez połączenie go z lekami immunomodulującymi, ale jego rola w stanie przedcukrzycowym i zespole metabolicznym wymaga dalszych badań. Verapamil reprezentuje zmianę paradygmatu w terapii cukrzycy, przechodząc z leku sercowo-naczyniowego do ochrony komórek β, wykazując obiecujące wyniki w leczeniu podstawowej przyczyny utraty komórek β w cukrzycy.

Jakie ograniczenia wykazano w badaniach?

Autorzy zwracają jednak uwagę na ograniczenia badań i potrzebę dalszych prac. “Podczas gdy verapamil wykazuje obiecujące działanie, dokładne mechanizmy, które pomagają komórkom β regenerować i utrzymywać produkcję energii, pozostają nieuchwytne” – piszą. Przyszłe badania powinny skupić się na wyjaśnieniu molekularnych mechanizmów stojących za tymi ochronnymi efektami oraz przeprowadzeniu dużych, długoterminowych prób klinicznych obejmujących różnorodne populacje pacjentów.

Kluczowym ograniczeniem tego badania jest wykorzystanie embrionów zebrafisza, co ogranicza możliwość bezpośredniego pomiaru wydzielania insuliny i przeprowadzenia szczegółowych badań homeostazy glukozy. Dorosłe zebrafisza mogą zapewnić bardziej fizjologicznie istotny model do oceny metabolizmu glukozy, funkcji komórek β i długoterminowych efektów verapamilu. Dodatkowo, embriony zebrafisza mają niedojrzałą architekturę trzustki i ograniczoną masę komórek β, co może nie w pełni odzwierciedlać fizjologię cukrzycy u ludzi. Inne ograniczenia obejmują różnice w absorpcji leków, metabolizmie i efektach pozacellowych między zebrafish a ssakami, co może ograniczać bezpośrednią przekładalność wyników na pacjentów ludzkich.

Czy verapamil zmieni leczenie cukrzycy?

Czy verapamil może stać się przełomem w leczeniu cukrzycy? Jakie będą długoterminowe korzyści i potencjalne zastosowania kliniczne? Badacze podkreślają potrzebę dalszej współpracy międzynarodowej między grupami badawczymi zajmującymi się cukrzycą a organami regulacyjnymi ds. leków w celu opracowania spójnych wytycznych i najlepszych praktyk bezpiecznego i skutecznego stosowania terapii verapamilem w leczeniu cukrzycy.

Choć konieczne są dalsze badania, wyniki te stanowią ważny krok w kierunku opracowania skuteczniejszych strategii ochrony komórek β i spowolnienia progresji cukrzycy, oferując nową nadzieję pacjentom na całym świecie. Wyjaśnienie celów molekularnych dla verapamilu może również ujawnić bardziej uniwersalne ścieżki, które są podatne na ukierunkowanie na ratowanie komórek β lub projektowanie analogów terapeutycznych drugiej generacji. Badania interwencyjne w T1D mające na celu przywrócenie funkcjonalnej masy komórek β są krytycznie potrzebne.

Podsumowanie

Verapamil, znany lek przeciwnadciśnieniowy, wykazuje obiecujący potencjał w ochronie komórek β trzustki przed uszkodzeniem w cukrzycy. Badania na liniach komórkowych MIN6 i modelu zebrafisza udowodniły, że verapamil nie tylko chroni komórki β przed śmiercią komórkową wywołaną czynnikami diabetogennymi, ale również wspiera ich proliferację i poprawia funkcje mitochondrialne. W warunkach wysokiego stężenia glukozy lek utrzymywał przeżywalność komórek powyżej 85 procent, a przy ekspozycji na streptozotocynę i cytokiny prozapalne zwiększał przeżywalność komórek dwu- do trzykrotnie. Verapamil działa poprzez podwyższenie poziomu cholecystokininy, modulację białka TXNIP, redukcję stresu oksydacyjnego oraz aktywację szlaków sygnałowych promujących proliferację komórek β. Badania kliniczne potwierdziły te efekty – u pacjentów z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 1 verapamil utrzymywał sekrecję insuliny przez co najmniej rok, zmniejszał zapotrzebowanie na insulinę i zachowywał poziom peptydu C. U osób z cukrzycą typu 2 obniżał glukozę na czczo i poprawiał tolerancję glukozy. Bezpieczeństwo, przystępność cenowa i wielokierunkowe mechanizmy działania czynią verapamil silnym kandydatem do repurposingu w terapii cukrzycy. Autorzy podkreślają jednak potrzebę dalszych badań nad dokładnymi mechanizmami molekularnymi oraz przeprowadzenia długoterminowych prób klinicznych na różnorodnych populacjach pacjentów, zanim verapamil stanie się standardem w ochronie komórek β i spowolnieniu progresji cukrzycy.