Verapamil w CRSwNP: przegląd systematyczny dowodów klinicznych

Czy verapamil może zmienić terapię CRSwNP?

Przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa (CRSwNP) to schorzenie dotykające do 40% wszystkich pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok (CRS). Charakteryzuje się polipowatą przebudową błony śluzowej i nasilonym zapaleniem typu 2, w którym kluczową rolę odgrywa nadekspresja P-glikoproteiny (P-gP) – białka transportowego regulującego sekrецję cytokin polaryzujących limfocyty TH2. Verapamil, niedihydropirydynowy bloker kanałów wapniowych oraz inhibitor P-gP pierwszej generacji, przyciągnął uwagę badaczy jako potencjalne narzędzie terapeutyczne w CRSwNP. Systematyczny przegląd opublikowany w Clinical Otolaryngology podsumowuje dotychczasowe dowody kliniczne na skuteczność tego leku w tej trudnej do leczenia grupie pacjentów.

CRS dotyka ponad 10% dorosłej populacji w Europie i Stanach Zjednoczonych, generując koszty bezpośrednie szacowane na 10 miliardów dolarów rocznie w samych USA. Do tego dochodzą koszty pośrednie związane z absencją chorobową i obniżoną produktywnością. Standardowe leczenie CRSwNP opiera się na irygacjach solą fizjologiczną i donosowych kortykosteroidach (INS), jednak niepełne zrozumienie patofizjologii i brak skutecznych terapii celowanych sprawiają, że wielu pacjentów zmaga się z przewlekłymi, nawracającymi objawami znacząco obniżającymi jakość życia.

Jak verapamil wpływa na zapalenie w CRSwNP?

CRSwNP stanowi do 80% przypadków CRS o endotypie typu 2, który charakteryzuje się nadmierną eozynofilią i zapaleniem zależnym od limfocytów TH2. Kluczowym elementem patofizjologii jest nadekspresja P-glikoproteiny w nabłonku zatok przynosowych. P-gP to zależna od ATP pompa błonowa, która reguluje wydzielanie cytokin polaryzujących TH2, takich jak IL-5, IL-6 i TSLP (thymic stromal lymphopoietin). Nadmierna aktywność P-gP prowadzi do niekontrolowanej odpowiedzi eozynofilowej i tworzenia polipów nosowych.

Verapamil, stosowany tradycyjnie w kardiologii (dławica piersiowa, nadciśnienie tętnicze, SVT) oraz jako profilaktyka klasterowych bólów głowy, działa jako inhibitor P-gP pierwszej generacji. Poprzez hamowanie tej pompy effluksowej, verapamil blokuje sekrecję cytokin prozapalnych z komórek nabłonkowych, zapewniając pewną kontrolę nad lokalnym zapaleniem. Dodatkowo, inhibicja P-gP może zwiększać retencję mometazonu w tkankach, co obserwowano w badaniach in vitro i może tłumaczyć synergistyczny efekt terapii skojarzonej.

Wyższa ekspresja P-gP koreluje nie tylko z występowaniem CRSwNP, ale także z nasileniem choroby ocenianym zarówno subiektywnie (nasilenie objawów), jak i obiektywnie (wyniki endoskopowe i radiologiczne). Co więcej, badania wykazały szybki wychwyt wewnątrzkomórkowy P-gP przenoszony przez egzosomy śluzu wraz z przepływem śluzowo-rzęskowym, co prowadzi do znacznego wzrostu aktywności P-gP w komórkach odbiorczych i lokalnie zaburzonej odpowiedzi zapalnej w nabłonku zatok.

Jakie badania włączono do analizy?

Przegląd systematyczny przeprowadzono zgodnie z wytycznymi PRISMA, przeszukując bazy PubMed, Embase, Ovid MEDLINE, Cochrane Database oraz Google Scholar do 28 grudnia 2023 roku. Protokół zarejestrowano w PROSPERO (CRD42024507732). Do analizy włączono randomizowane badania kontrolowane (RCT) oceniające skuteczność verapamilu u dorosłych pacjentów z CRSwNP, z wykluczeniem badań eksperymentalnych na eksplantatach polipów oraz innych endotypów CRS.

Spośród 262 zidentyfikowanych publikacji, po eliminacji duplikatów i weryfikacji kryteriów włączenia, do ostatecznej analizy zakwalifikowano 3 badania RCT obejmujące łącznie 116 pacjentów. Dwa z nich (Miyake et al. 2017, Nabavi et al. 2022) były podwójnie zaślepione i porównywały verapamil z placebo, trzecie (El Salam et al. 2022) porównywało miejscowy verapamil z miejscowymi kortykosteroidami. Ocenę ryzyka błędu systematycznego przeprowadzono przy użyciu narzędzia Cochrane RoB2.

Czy verapamil łagodzi objawy CRSwNP?

Analiza subiektywnych miar nasilenia objawów wykazała statystycznie istotną poprawę we wszystkich trzech badaniach. Skala SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test-22), będąca 22-punktowym kwestionariuszem oceniającym nasilenie objawów od 0 (brak) do 5 (najgorsze możliwe), pokazała redukcję z poziomu “ciężkiego” do “umiarkowanego” w grupach leczonych verapamilem.

W badaniu Nabavi et al. średni wynik SNOT-22 spadł z 53,44 ± 14,61 do 29,88 ± 18,8 punktów, co dało różnicę średnich między grupą leczoną a placebo wynoszącą –19,17 (95% CI: –30,76 do –7,58; p=0,001). Podobnie w badaniu Miyake et al. wynik zmniejszył się z 55,9 ± 31,5 do 27,3 ± 29,19, z różnicą –27,7 (95% CI: –49,36 do –6,05; p=0,01). Dodatkowo Miyake wykazał znaczącą redukcję w wizualnej skali analogowej (VAS): –37,97 (95% CI: –60,01 do –15,93; p=0,001).

W badaniu El Salam et al., porównującym miejscowy verapamil z miejscowym beklometazonem, obie grupy wykazały istotną redukcję w skali TNSS (Total Nasal Symptom Score), z minimalną różnicą między nimi (0,66; 95% CI: 0,53, 0,79; p=0,001). Sugeruje to, że verapamil miejscowy może być równie skuteczny jak kortykosteroidy w łagodzeniu objawów zgłaszanych przez pacjentów.

Standaryzowana różnica średnich (SMD) dla miar subiektywnych wyniosła –1,12 (95% CI: –1,8, –0,4) dla SNOT-22 i –1,05 (95% CI: –2,03, –0,06) dla połączonych wyników, co wskazuje na duży rozmiar efektu terapeutycznego w zakresie objawów zgłaszanych przez pacjentów.

Co pokazują badania obrazowe i endoskopowe?

Wyniki obiektywnych miar – oceny endoskopowej (LKS – Lund-Kennedy Score, TNPS – Total Nasal Polyp Score) oraz radiologicznej (LMS – Lund-Mackay Score) – były znacznie bardziej niespójne między badaniami. W badaniu Miyake et al. zaobserwowano istotną redukcję LMS: –5,2 (95% CI: –9,58 do –0,82; p=0,02), co sugeruje poprawę obrazu radiologicznego w tomografii komputerowej. Natomiast wynik endoskopowy LKS nie osiągnął istotności statystycznej: –1,05 (95% CI: –2,88, 0,77; p=0,25).

Przeciwnie, w badaniu Nabavi et al. różnica w LMS między grupami wyniosła zaledwie 0,45 (p=0,784) i nie była statystycznie istotna. W badaniu El Salam końcowa różnica średnich dla TNPS między verapamilem a kortykosteroidami wyniosła 0,01 (p=0,001), co oznacza, że obie metody przyniosły podobną poprawę w ocenie endoskopowej polipów.

Łączna standaryzowana różnica średnich dla miar obiektywnych wyniosła –0,20, co wskazuje na niewielki ogólny efekt. Autorzy przeglądu sugerują, że brak wyraźnej poprawy obiektywnej może wynikać z krótkiego czasu obserwacji (2–3 miesiące), który może być niewystarczający do zaobserwowania zmian w uszkodzonej lub zwłókniałej błonie śluzowej w badaniach obrazowych.

Jakie są ograniczenia dostępnych dowodów?

Mimo obiecujących wyników, przegląd identyfikuje szereg istotnych ograniczeń metodologicznych, które osłabiają moc dowodów. Po pierwsze, wszystkie trzy badania miały małe grupy pacjentów – łącznie 116 osób, podczas gdy analiza mocy a priori wskazuje na potrzebę 79 pacjentów na grupę dla wykrycia minimalnej różnicy klinicznej. Małe próbki zwiększają ryzyko błędu statystycznego i ograniczają możliwość uogólnienia wyników.

Po drugie, badania różniły się metodologią. Nabavi et al. stosował verapamil jako terapię dodatkową do INS, co mogło wywołać efekt synergistyczny, natomiast El Salam et al. użył verapamilu miejscowo zamiast doustnie, co wpływa na biodostępność i mechanizm działania. Dodatkowo, El Salam nie podał informacji o zaślepieniu oceny endoskopowej, co rodzi ryzyko błędu obserwatora.

Po trzecie, krótki czas obserwacji (2–3 miesiące) mógł być niewystarczający do pełnej oceny efektów terapii, szczególnie w zakresie obiektywnych zmian morfologicznych w błonie śluzowej. Po czwarte, istnieje potencjalny konflikt interesów – współautor badania Miyake (Blier) posiada patent dotyczący inhibicji P-gP w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok.

Wreszcie, jedynie badania Miyake i Nabavi były podwójnie zaślepione, co ogranicza ryzyko błędu systematycznego, natomiast El Salam nie dostarczył informacji na ten temat. Ogólna ocena ryzyka błędu według narzędzia Cochrane RoB2 była niska dla Miyake i Nabavi, ale wysoka dla El Salam.

Co to oznacza dla lekarzy laryngologów?

Verapamil jako inhibitor P-glikoproteiny stanowi biologicznie uzasadnioną strategię terapeutyczną w CRSwNP typu 2. Wyniki przeglądu potwierdzają, że niskodawkowy verapamil może znacząco łagodzić objawy zgłaszane przez pacjentów, z profilem bezpieczeństwa porównywalnym do placebo. Jest to szczególnie istotne w kontekście wysokich kosztów terapii biologicznych i długoterminowych działań niepożądanych systemowych kortykosteroidów.

“Verapamil redukuje sekrecję cytokin polaryzujących TH2 z komórek nabłonkowych, zapewniając pewną kontrolę nad lokalnym zapaleniem” – piszą autorzy przeglądu, podkreślając celowany mechanizm działania leku. Potencjalne zastosowanie verapamilu obejmuje pacjentów z wysoką ekspresją P-gP, nietolerujących lub niereagujących na standardowe terapie, oraz jako terapia uzupełniająca do INS w celu poprawy retencji kortykosteroidów.

Jednak obecny stan dowodów nie pozwala na rekomendację rutynowego stosowania verapamilu w praktyce klinicznej. Przegląd dostarcza pierwszej systematycznej syntezy danych klinicznych, ale jakość dowodów jest niska z powodu małych prób, różnorodności metodologicznej i zmiennej jakości badań. Konieczne są dalsze, dobrze zaprojektowane RCT z:

• Większymi grupami pacjentów (minimum 79 na grupę)
• Standaryzowanymi protokołami i drogami podania
• Dłuższym czasem obserwacji (≥6 miesięcy)
• Lepszym endotypowaniem (pomiar P-gP w śluzie)
• Oceną zależności dawka-odpowiedź

Warto również zauważyć, że przegląd wykazał pozytywną korelację między wyższym BMI a obniżoną skutecznością verapamilu (p=0,01), z zakresem BMI 18,5–34,1, co może sugerować potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów z otyłością.

Czy verapamil to przyszłość terapii CRSwNP?

Przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa pozostaje wyzwaniem terapeutycznym, a verapamil – jako tani inhibitor P-glikoproteiny o dobrym profilu bezpieczeństwa – stanowi obiecującą opcję uzupełniającą obecne standardy leczenia. Pierwszy przegląd systematyczny dowodów klinicznych potwierdza znaczącą poprawę subiektywnych objawów (SNOT-22, TNSS) u pacjentów leczonych verapamilem, przy braku istotnych działań niepożądanych. Wyniki obiektywne – radiologiczne i endoskopowe – są mniej jednoznaczne, prawdopodobnie z powodu krótkiego czasu obserwacji i małych grup badawczych. Biologiczne uzasadnienie stosowania verapamilu – hamowanie sekrecji cytokin TH2 przez inhibicję P-gP – znajduje potwierdzenie w badaniach in vitro i in vivo, a jego potencjał synergistyczny z kortykosteroidami miejscowymi czyni go atrakcyjnym kandydatem do terapii skojarzonej. Niemniej jednak, obecna baza dowodów jest zbyt ograniczona, aby zalecać verapamil w rutynowej praktyce. Konieczne są dalsze, dobrze zaplanowane badania z większymi grupami, dłuższą obserwacją i lepszym endotypowaniem pacjentów, aby ustalić optymalną dawkę, drogę podania i grupę docelową dla tej terapii.