Przełom w leczeniu cukrzycy typu 1: terapia łączona daje nadzieję na trwałą remisję

Czy terapia łączona może rewolucjonizować leczenie cukrzycy typu 1?

Nowa nadzieja w leczeniu cukrzycy typu 1: terapia łączona verapamilem i niskodawkowym ATG wykazuje synergistyczne działanie w badaniach przedklinicznych

Wchodzimy w nową erę leczenia cukrzycy typu 1, w której uwaga badaczy koncentruje się na terapiach modyfikujących przebieg choroby, a nie tylko łagodzących jej objawy. Najnowsze badania sugerują, że połączenie leków działających na różne mechanizmy patogenetyczne może przynieść przełom w leczeniu tej autoimmunologicznej choroby. Naukowcy z Uniwersytetu w Leuven przedstawili obiecujące wyniki łączenia verapamilu – leku chroniącego komórki beta trzustki – z niskodawkowym globulinem antytymocytarnym (ATG) – modulującym układ odpornościowy.

“Nasze wyniki sugerują, że terapia łączona verapamilem i niskodawkowym ATG zapewnia lepsze i trwalsze odwrócenie hiperglikemii u myszy NOD z niedawno rozpoznaną cukrzycą w porównaniu z monoterapią którymkolwiek z tych leków” – piszą autorzy badania, podkreślając potencjał synergistycznego działania obu interwencji.

Czy synergiczne działanie może zapewnić trwałą remisję?

Cukrzyca typu 1 charakteryzuje się złożoną patologią, w której wrodzona podatność komórek beta na uszkodzenie łączy się z ich niszczeniem przez układ odpornościowy. Ta dwoistość mechanizmów sugeruje, że terapie jednokierunkowe mogą być niewystarczające do osiągnięcia trwałej remisji. Wcześniejsze badania kliniczne wykazały, że zarówno verapamil, jak i ATG mogą zachować produkcję C-peptydu u osób z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 1, jednak ich efekty były krótkotrwałe. Połączenie tych środków, działających na komplementarne mechanizmy i różne cele, może wzmocnić ich zdolność do zatrzymania destrukcji komórek beta i prowadzić do trwalszych wyników terapeutycznych.

Badacze podzielili myszy NOD z niedawnym początkiem cukrzycy na cztery grupy: nieleczoną grupę kontrolną, grupę otrzymującą monoterapię verapamilem, grupę z monoterapią niskodawkowym mysim ATG (mATG) oraz grupę z terapią łączoną verapamil+mATG. Wyniki były jednoznaczne: terapia łączona znacząco poprawiła kontrolę glikemii, przewyższając skutecznością monoterapie.

U nieleczonych myszy kontrolnych hiperglikemia utrzymywała się w prawie wszystkich przypadkach (25 z 26 myszy). Monoterapia verapamilem doprowadziła do odwrócenia hiperglikemii u 20% myszy (3 z 15), a efekt ten utrzymywał się przez cały 56-dniowy okres obserwacji. Podobnie, monoterapia niskodawkowym mATG skutkowała 17% odwróceniem (3 z 18 myszy), z największą skutecznością między 4 a 21 dniem po rozpoczęciu terapii (normoglikemia u 39% myszy).

Natomiast terapia łączona verapamilem i niskodawkowym mATG wywołała natychmiastowe odwrócenie hiperglikemii u 20% myszy, a skuteczność stopniowo wzrastała do 45% (9 z 20 myszy) do końca okresu obserwacji. Co istotne, tylko u myszy leczonych terapią łączoną zaobserwowano znacznie lepsze zachowanie wydzielania C-peptydu w porównaniu z nieleczoną kontrolą.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw skuteczności terapii?

Jakie mechanizmy stoją za tą zwiększoną skutecznością? Verapamil, bloker kanału wapniowego nienależący do grupy dihydropirydyny, zmniejsza ekspresję białka oddziałującego z tioredoksyną (TXNIP) – wszechobecnego komórkowego regulatora redoks, który jest indukowany w komórkach beta trzustki w warunkach hiperglikemii. Nadekspresja TXNIP promuje zależną od mitochondriów apoptozę komórek beta, podczas gdy niedobór TXNIP stymuluje przeżycie komórek beta i chroni przed cukrzycą indukowaną streptozocyną.

Z kolei poliklonalny globulin antytymocytarny (ATG) ma unikalny profil modyfikujący przebieg choroby. Nie tylko usuwa konwencjonalne komórki T, w tym naiwne, efektorowe (TEM) i centralne pamięci (TCM), ale także moduluje funkcję komórek dendrytycznych i indukuje regulatorowe komórki T (Treg). W cukrzycy typu 1, niskodawkowy ATG (2,5 mg/kg) łagodził spadek funkcji komórek beta przez co najmniej rok w porównaniu z placebo, czemu towarzyszyło znaczne zmniejszenie stosunku CD4+:CD8+ i zwiększony stosunek Treg:Tconv.

Badanie wykazało, że terapia łączona była związana z istotnym zachowaniem zawartości insuliny w trzustce, objętości komórek beta i ich funkcji, co odzwierciedlają wyższe stężenia krążącego C-peptydu w porównaniu z nieleczoną kontrolą. Analiza RNA-scope ujawniła niższą ekspresję Txnip w komórkach beta myszy, które osiągnęły normoglikemię, niezależnie od ramienia terapeutycznego, sugerując, że Txnip może przyczyniać się do zachowania funkcji komórek beta.

Czy wyniki badań umożliwiają personalizację terapii?

Czy można przewidzieć, którzy pacjenci najlepiej zareagują na terapię łączoną? Badacze stratyfikowali myszy z niedawnym początkiem cukrzycy na podstawie czasu wystąpienia choroby (ostry, <16 tygodni życia; lub późny, ≥16 tygodni) oraz początkowego poziomu glukozy we krwi (<19,4 mmol/l lub ≥19,4 mmol/l). Monoterapie były najbardziej skuteczne u myszy z późnym początkiem cukrzycy, podczas gdy terapia łączona wykazywała skuteczność niezależnie od czasu wystąpienia cukrzycy i była najskuteczniejsza u myszy z łagodną hiperglikemią na początku terapii.

“Jakie wnioski płyną z tego dla praktyki klinicznej? Nasze wyniki podkreślają znaczenie wczesnej interwencji, albo w momencie diagnozy klinicznej (stadium 3 cukrzycy typu 1), albo przed ostrym spadkiem funkcji komórek beta (stadium 2 cukrzycy typu 1), kiedy większa populacja komórek beta może być nadal żywotna i reagować na strategie terapeutyczne” – wyjaśniają badacze.

Czy terapia łączona otwiera nowe perspektywy?

Interesujące jest to, że terapia łączona skutkowała znaczną ekspansją limfocytów T regulatorowych FoxP3+CD25+CD4+ w trzustkowo-drenujących węzłach chłonnych (PLNs) w 3 i 14 dniu po rozpoczęciu terapii, ze zwiększonym stosunkiem Tregów do aktywowanych komórek CD8 TEM. Ta zmiana sugeruje wzmocnioną regulację immunologiczną w PLNs, kluczowym miejscu proliferacji i aktywacji komórek T.

Badanie to jest pierwszym, które demonstruje łączną skuteczność verapamilu i niskodawkowego mATG w odwracaniu cukrzycy typu 1 u myszy NOD z niedawnym początkiem choroby. Terapia łączona w sposób stabilny odwróciła cukrzycę typu 1 u prawie połowy myszy i była związana zarówno z efektami immunomodulującymi, jak i ochronnymi dla komórek beta, sugerując synergistyczne oddziaływanie między dwiema interwencjami.

Obserwacje te są aktualne, ponieważ wkrótce zakończą się badania kliniczne monoterapii verapamilem (VER-A-T1D; ClinicalTrials.gov, numer rejestracyjny NCT04545151) i niskodawkowym ATG (MELD-ATG; ClinicalTrials.gov, numer rejestracyjny NCT04509791), a badania nad terapiami łączonymi są inicjowane globalnie u osób z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 1 w stadium 3 (isrctn.com, numer rejestracyjny ISRCTN45965456; ClinicalTrials.gov, numer rejestracyjny NCT06455319).

Czy połączenie verapamilu i niskodawkowego ATG może być przełomem w leczeniu cukrzycy typu 1? Wyniki badań przedklinicznych są obiecujące, ale kluczowe będą dane z badań klinicznych. Jeśli potwierdzą one synergistyczne działanie obu leków, może to otworzyć nową erę w leczeniu tej choroby, koncentrującą się nie tylko na kontroli objawów, ale na rzeczywistej modyfikacji jej przebiegu.

Podsumowanie

Najnowsze badania przeprowadzone na Uniwersytecie w Leuven wykazały obiecujące rezultaty w leczeniu cukrzycy typu 1 poprzez zastosowanie terapii łączonej verapamilu z niskodawkowym globulinem antytymocytarnym (ATG). W badaniach na myszach NOD terapia kombinowana wykazała znacząco lepsze wyniki w porównaniu z monoterapią, osiągając 45% skuteczność w odwracaniu hiperglikemii. Verapamil, działając poprzez redukcję ekspresji białka TXNIP, chroni komórki beta trzustki, podczas gdy ATG moduluje układ odpornościowy. Połączenie obu leków skutkowało lepszym zachowaniem funkcji komórek beta, wyższymi poziomami C-peptydu oraz zwiększoną populacją limfocytów T regulatorowych. Szczególnie skuteczna okazała się wczesna interwencja u pacjentów z łagodną hiperglikemią. Obecnie trwające badania kliniczne mogą potwierdzić potencjał tej terapii łączonej w leczeniu cukrzycy typu 1.